Les premières traces humaines dans la région sénonaise remontent à plus de 100.000 ans. Il y a environ 12.000 ans, les chasseurs nomades suivaient les troupeaux de rennes à la fin de la période glacière. Des traces de leurs camps ont été retrouvées à Marsangy.

Le nom actuel de la ville vient de la tribu gauloise des Sénons qui s’étaient installés au confluent de la vanne et de l’Yonne, en un lieu nommé « Agedik ». Brennus, leur chef, est parti avec ses guerriers en Italie au 4ème siècle avant JC où ils mirent à genoux Rome. Certains s’installent alors à Sénigalia, notre ville jumelle.

En -58 av. JC, César arrive en Gaule. Il tente d’imposer aux Sénons Cavarinus comme roi. Ils se rebellent en suivant Acco (53 av. JC). César envoie alors Labiennus et ses légions : Acco est supplicié et 6 légions (6000 hommes) hiverneront, au lieu dit  » le camp de césar  » au sud de la ville. 
Les Sénons résistent avec Vercengétorix jusqu’à Alèsia (-52 av. JC), puis aux côtés de Drapès. Celui-ci sera vaincu près de Cahors et se laissera mourir de faim pour ne pas rester plus longtemps dans les mains de l’ennemi.

La paix étant revenue, la cité se nomme Agedincum à l’époque romaine, bien que cela soit plus tard souvent contesté en faveur de Provins (voir Notice et dissertation sur Provins).
La ville a conservé de cette époque son plan à deux rues principales perpendiculaires decumanus et cardo (les rues Thénard/Gal Duschesne/Charles Leclerc et rues Carnot/Beaurepaire/Gateau/Ecrivain). La ville s’équipe de forum, théâtre, arène, thermes, villas…
On y retrouve des vestiges de drains faits par les Romains afin d’élever l’eau d’une source, à la manière d’un puits artésien. Ces travaux étaient destinés à alimenter un aqueduc. 
Le sanctuaire gallo romain de la motte du ciar situé non loin du camps de César a livré de nombreux vestiges archéologiques ; y furent découverts des monnaies, médaillons, fragments de marbres, etc. 

3ème siècle

En 273, Colombe refuse de se soumettre aux dieux de l’empereur Romain et affirme son attachement au christianisme . Elle est décapitée à la sortie de la ville, après que les lions et les ours aient refusé de la dévorer dans l’arène. 

Suite à l’invasion germanique (Alamans) de 276, les Sénonais se protégent en élevant une enceinte puissante qui entoure le centre de la cité. Cette enceinte est faite à partir de matériaux provenant de monuments romains démantelés par nécessité, vu les circonstances. La superficie enclose est de 25 ha. La ville se referme sur elle même.

4ème siècle 

A partir de 350, les Alamans font de nouvelles incursions en Gaule. 
Fin juin 356, Julien l’Apostat, après avoir fait lever le siège d’Autun, rejoint à Reims les forces commandées par Marcel et Ursicin. Il reprend alors le contrôle de plusieurs places sur le Rhin. Impressionnés par la contre-offensive de l’armée romaine, des délégations de Francs demandent à traiter avec Julien. Après ces succès, les troupes romaines sont réparties dans plusieurs cités pour la durée de l’hiver. Julien s’installe à Sens, avec une faible garnison. Les Alamans mettent alors à profit la dispersion des forces romaines pour attaquer la ville, et y bloquent Julien pendant un mois, avant de devoir lever leur siège, lassés par la résistance romaine. 

En 398, la cité sénone expédie de grandes quantités de blé à Rome, frappée par la famine.

A la fin du 4ème siècle, Agedincum devient la capitale de la IV^e Lyonnaise (Senonia).
Cette circonscription civile servit de cadre à l’église pour la fondation de l’Archevêché de Sens et cela ne sera pas étranger dans le rôle religieux important de la ville au Moyen Âge.

5ème siècle

Hiver 406, Ostrogoths, Wisigoths, Burgondes, Vandales, déferlent sur la région. Petit à petit, les Franques s’installent dans le sillage des barbares et suppléent au pouvoir civil romain qui se désagrège.
L’insécurité règne. La région est dévastée. Les infrastrutures se déteriorent : les routes ne sont plus entretenues, l’aqueduc n’amène plus d’eau courante à la cité.

Les Huns repoussés depuis Orléans arrivent à leur tour dans la région et Sens est défendue par des contingents militaires de plus en plus cosmopolites.

Après la bataille de Soissons (486), l’empire d’occident romain s’éffondre et Clovis étend sa domination sur la région. Les Francs forment ainsi une nouvelle aristocratie et prennent possession de certaines terres, aidés d’esclaves.
Les 1ères abbayes sont construites au début de cette dynastie mérovingienne : Saint-Jean fondée par l’archevêque Heracle, Saint-Pierre le Vif par Théodechilde (petite fille de Clovis), Saint-Rémy.